Saat korbannya tewas, ia membawanya ke ruang bawah tanah, menguliti dan mengambil organ tubuh korbannya. Lalu ia menjual kerangka dan organ tubuhnya ke sekolah kedokteran setempat, dimana saat itu kebutuhan akan bagian tubuh orang yang sudah meninggal sangat tinggi bagi sekolah kedokteran di Chicago.
Saat aksinya terungkap polisi melakukan penggeldahan di hotel Holmes dan menemukan baju bersimbah darah dan timbunan kerangka manusia. Berkat perbuatannya, ia dinyatakan bersalah dan dijatuhi hukuman gantung pada 1896.